Суперкомпьютерное моделирование, проведенное исследователями RIKEN, показало, как изменяется связывание лекарства с белковой мишенью по мере того, как окружающая среда становится все более загроможденной другими белками. Эти симуляции могут помочь улучшить разработку лекарств, поскольку они проливают свет на то, почему некоторые лекарства работают в теории, но не работают на практике.
Исследователи разработали высокооптимизированную программу под названием GENESIS для использования с суперкомпьютерами в Японии. Затем они провели микросекундное моделирование взаимодействия фермента (c-Src киназы) с ингибитором (PP1) в присутствии различных концентраций бычьего сывороточного альбумина (BSA). Сотрудник Сугиты, Майкл Фейг, профессор Университета штата Мичиган, также выполнил моделирование тех же систем с помощью суперкомпьютера молекулярной динамики в Соединенных Штатах. Команда выбрала киназу c-Src, потому что фермент регулирует пути передачи сигнала, а его нарушение регуляции связано со многими заболеваниями, включая рак.
Исследователи обнаружили, что скопление BSA снижает количество PP1, способного достичь фермента, физически блокируя его доступ, а также слабо и неспецифично взаимодействуя с ним.
Тем не менее, небольшое количество PP1 могло проскользнуть сквозь толпу. Но моделирование показало, что скопление BSA также покрывает некоторые сайты связывания на c-Src киназе и изменяет форму фермента, изменяя пути, доступные для него, чтобы достичь своего основного сайта связывания.
Команда подтвердила свои результаты, выполнив лабораторные тесты с использованием реальных белков в аналогичных условиях. Эти эксперименты, проведенные Mikako Shirouzu и ее коллегами из RIKEN BDR, показали, что эффективность PP1 в ингибировании c-Src киназы снижается с увеличением скопления BSA.
Теперь команда хочет изучить, как скопление влияет на другие целевые белки и лекарства. Они также намерены использовать свои суперкомпьютеры для изучения функции белков внутри биологических мембран и клеточных органелл. «Эти разные среды могут одинаково или по-разному влиять на функции белков », — говорит Сугита. «Мы просто не знаем».
Источник — aobe.