Исследование идентифицирует человеческие аналоги клеток мыши, которые подавляют неконтролируемый иммунный ответ.
Платой за бдительную иммунную систему, которая может атаковать опухолевые клетки или патогены, является случайный дружественный огонь — аутоиммунная атака. В настоящее время ученые определили новый тип Т-клеток человека, который подавляет атаки на здоровые ткани, и это открытие может предложить лечение таких различных состояний, как волчанка и рак. «Это большой шаг вперед в понимании того, как регулируются иммунный ответ и аутоиммунитет», — говорит иммунолог Харви Кантор из Института рака Дана-Фарбер, не участвовавший в работе.
Иммунологи уже знали, что у мышей и людей используется один тип регуляторных Т-клеток — подгруппа, называемая Tregs, которая содержит белок CD4 — и подавляет аутоиммунные атаки. Новые энфорсеры принадлежат к категории Т-клеток, отличающихся другим поверхностным белком, CD8. Т-клетки CD8 наиболее известны тем, что убивают инфицированные или раковые клетки, но у мышей некоторые из них также убивают Т-клетки, которые организуют аутоиммунные реакции. Хотя исследователи давно подозревали, что у людей есть подобные клетки, никто не подтверждал их существование.
Одним из препятствий было то, что люди не производят отличительных рецепторов, которые маркируют подмножество клеток CD8 у мышей. Тем не менее, некоторые Т-клетки CD8 человека щеголяют сопоставимыми рецепторами, белками KIR. Чтобы определить, являются ли эти человеческие клетки иммунными ингибиторами, Цзин Ли, постдоктор в лаборатории иммунолога Марка Дэвиса в Медицинской школе Стэнфордского университета, и его коллеги измерили их количество у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, волчанка и глютеновая болезнь. Клетки были более распространены в крови пациентов, чем в крови здоровых людей , сообщает команда онлайн сегодня в журнале Science .. Образцы тканей показали, что они концентрируются в частях тела, поврежденных аутоиммунной атакой, таких как суставы у людей с ревматоидным артритом и тонкий кишечник у людей с глютеновой болезнью.
Исследователи обнаружили аналогичные всплески Т-клеток, продуцирующих KIR, у людей, борющихся с инфекциями, особенно с пандемическим коронавирусом. У 56 пациентов с COVID-19 «мы увидели, что KIR-положительные клетки взлетели до небес», — говорит Дэвис. И чем тяжелее были пациенты с COVID-19, тем больше у них было клеток. Команда обнаружила, что количество клеток также резко возросло у пациентов с гриппом.
Чтобы исследовать роль клеток в аутоиммунитете, ученые сосредоточились на целиакии, которая вызывается белками глютена в хлебе и других продуктах на основе зерна. У пациентов с этим заболеванием так называемые хелперные Т-клетки распознают белки глютена, такие как глиадин, а затем выделяют молекулы, которые способствуют воспалению. Но в исследованиях клеточных культур Ли и его коллеги обнаружили, что Т-клетки CD8 человека, несущие белки KIR, убивают Т-хелперы, обнаруживающие глиадин. «Это действительно открыло нам окно для понимания биологии этих [KIR+] клеток», — говорит Ли.
Чтобы выяснить, насколько клетки обеспечивают защиту от аутоиммунитета, Ли и ее коллеги проанализировали генетически измененных мышей, у которых на 50-75% меньше супрессивных клеток CD8, чем у нормальных. После воздействия определенных вирусов, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание, у грызунов появились признаки повреждения, такие как воспаление почек. Напротив, у контрольных мышей с полным набором супрессивных CD8 Т-клеток не было признаков аутоиммунных заболеваний после инфекций.
Кантор и другие ученые убеждены, что команда обнаружила давно разыскиваемых человеческих аналогов иммунорегуляторам грызунов. «В документе приводятся действительно надежные данные о том, что эти клетки существуют у людей», — говорит иммунолог Ню Чжан из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио. По словам Дэвиса, они, возможно, остались неизвестными, потому что «редки и их легко не заметить», что составляет всего около 5% CD8-положительных Т-клеток.
Иммунолог Стивен Джеймсон из Медицинской школы Университета Миннесоты говорит, что подходы, которые увеличивают количество клеток, могут помочь облегчить трудно поддающиеся лечению аутоиммунные заболевания, такие как глютеновая болезнь. Также возможно, добавляет он, что клетки «сидят в опухолях» и защищают их от иммунных атак, и в этом случае уменьшение количества клеток может высвободить иммунную систему человека для борьбы с раком. Кантор отмечает, что исследователи пытались использовать традиционные Treg, несущие CD4, для лечения, но ни одно из них не было одобрено. «Мы надеемся, что с этим новым набором регуляторных клеток мы сможем использовать их более эффективно».
Ключевой вопрос заключается в том, зачем иммунной системе нужен другой тип супрессивных Т-клеток, когда у нее уже есть Tregs. Но Tregs являются универсальными, которые ингибируют различные иммунные клетки, не убивая их. Дэвис утверждает, что KIR-положительные клетки CD8 нацелены на определенные Т-клетки, которые включаются во время нападения патогена. Хотя эти недавно активированные Т-клетки помогают избавиться от захватчиков, они также могут атаковать здоровые ткани. Подкласс KIR служит «командой спецназа», чтобы убить эти потенциально губительные Т-клетки после подавления инфекции, предполагает Дэвис.
Взрыв KIR-позитивных CD8 Т-клеток, обнаруженный исследователями у пациентов с аутоиммунными заболеваниями или COVID-19, может отражать попытку обуздать деструктивные иммунные реакции — чрезмерная иммунная реакция на новый коронавирус — это то, что в конце концов убивает многих пациентов с COVID-19. . Как супрессивные клетки CD8 отличают Т-клетки с тенденцией к саморазрушению, является одной из загадок, на которые ученым еще предстоит ответить.