Исследователи из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл и Комплексного онкологического центра UNC Lineberger обнаружили новую роль фермента, модулирующего хроматин, называемого EZH2, в развитии рака. Затем они разработали новый терапевтический подход с мощным низкомолекулярным ингибитором этого фермента.
Некоторые подтипы рака крови, такие как острые лейкозы, зависят от нескольких механизмов поддержания роста агрессивных раковых клеток. Примечательно, что эти механизмы включают те, которые управляются EZH2, ферментом, модулирующим хроматин, и cMyc, важным фактором, вызывающим рак. Исследователи UNC теперь показывают, что эти два фактора могут напрямую связываться друг с другом, модулируя специфические для раковых клеток программы экспрессии генов.
Чтобы разработать фармакологические средства воздействия как на EZH2, так и на cMyc, они объединились с биологами-химиками из Медицинской школы Икана на горе Синай и разработали новую малую молекулу MS177 на основе технологии химеры, нацеленной на протеолиз (PROTAC). MS177 нацелен как на EZH2, так и на cMyc и, таким образом, ингибирует рост рака.
Их результаты опубликованы в Интернете в журнале Nature Cell Biology.
«EZH2 играет очень важную роль во время прогрессирования рака и является известной мишенью, подходящей для разработки лекарств», — сказал Грег Ван из UNC Lineberger, доктор философии, доцент кафедры биохимии, биофизики и фармакологии в Медицинской школе Университета Северной Каролины и соавтор этого исследования. исследовательская статья. «Мы поражены эффективностью низкомолекулярного PROTAC в одновременном воздействии на EZH2 и cMyc в раковых клетках».
Они обнаружили, что EZH2 обладает двумя разными паттернами связывания с хроматином в клетках острого лейкоза, вызывая две различные программы регуляции генов. С одной стороны, EZH2 образует канонический белковый комплекс, называемый PRC2, что приводит к репрессии генов в ряде геномных областей; с другой стороны, EZH2 взаимодействует с cMyc, чтобы активировать экспрессию генов в геномных сайтах, отличных от вышеуказанных. «Это объясняет, почему современные низкомолекулярные ингибиторы EZH2 не могут полностью блокировать EZH2. PROTAC устраняет этот пробел», — сказал Джун Ван, доктор философии, научный сотрудник UNC Lineberger и соавтор работы.
Исследователи сообщают, что MS177 достигает целевого эффекта в раковых клетках и проявляет глубокий эффект уничтожения опухоли. «По сравнению с существующими ферментными ингибиторами, MS177, скорее всего, будет вести себя намного лучше при лечении пациентов с острыми лейкозами. Насколько нам известно, агент для двойного нацеливания на EZH2 и cMyc ранее не разрабатывался. «, — сказал Грег Ван. «Таким образом, MS177 представляет собой многообещающего кандидата для лечения других видов рака, зависящих от вышеуказанных онкогенных путей».