Ученые из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и больницы Brigham and Women’s Hospital (BWH) определили многообещающее лекарство-кандидат для лечения мультивоспалительного синдрома у детей (MIS-C), сообщают они в Clinical Care Explorations. MIS-C — это редкое, но тяжелое и потенциально опасное для жизни состояние, которое обычно развивается у детей через несколько недель или месяцев после того, как они перенесли легкий или даже бессимптомный случай COVID-19.
MIS-C встречается в основном у детей и приводит к высокой лихорадке и гипервоспалительной реакции, которая может поражать несколько органов, включая сердце, мозг и органы желудочно-кишечного тракта. Симптомы включают боль в животе, диарею, рвоту, головокружение и сыпь. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, с мая 2020 года 55 из 6431 ребенка с диагнозом MIS-C умерли.
Предыдущее исследование, проведенное исследователями из MGH и BWH, показало, что в случаях MIS-C вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, может оставаться в кишечнике от недель до месяцев после заражения. Когда SARS-CoV-2 присутствует в кишечнике, нарушенный барьер слизистой оболочки может позволить небольшим вирусным частицам, таким как шиповидный белок, проникнуть в кровоток, что приводит к таким инфекциям, как COVID-19, и в редких случаях к гипервоспалительной реакции, которая запускает MIS-C.
«Работая вместе, мы смогли продемонстрировать, что вирусные частицы, которые остаются в кишечнике долгое время после заражения COVID-19, могут спровоцировать MIS-C», — говорит соавтор Дэвид Уолт, доктор философии, главный исследователь Уолта. Лаборатория в отделении патологии Бригама. «Основываясь на этом важном открытии, мы хотели посмотреть, может ли лечение препаратом, разработанным для другого заболевания — глютеновой болезни, — помочь устранить симптомы у детей, страдающих MIS-C».
Основываясь на этих выводах, команда ввела препарат ларазотида ацетат четырем тяжелобольным детям в возрасте от трех до 17 лет, которые лечились от MIS-C в MGH. Ларазотид снижает высвобождение зонулина, молекулы, которая может привести к повышению проницаемости кишечника и нарушению слизистого барьера. Исследователи сравнили клинические исходы у четырех детей, получавших ларазотид плюс стероиды и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), с 22 детьми, получавшими только стероиды и ВВИГ.
У детей, получавших перорально четыре дозы ларазотида ацетата в день, наблюдалось значительно более быстрое разрешение желудочно-кишечных симптомов и несколько более короткое пребывание в стационаре. Уровни в сыворотке сильно воспалительного шиповидного белка, связанного с вирусом SARS-CoV-2, снижались гораздо быстрее у детей, получавших ларазотид, очищаясь из крови в течение одного дня, по сравнению с 10 днями у детей, не получавших ларазотид.
«Эти результаты свидетельствуют о том, что ларазотид может обеспечить безопасную и полезную адъювантную терапию для лечения MIS-C», — заявляют авторы в новой статье. Ведущий автор Лаэль Йонкер, доктор медицинских наук, детский пульмонолог и директор Центра муковисцидоза в Массачусетской детской больнице (MGHfC): «Наши результаты демонстрируют острую необходимость в разработке диагностических и прогностических инструментов для улучшения нашего понимания и лечения этого разрушительного заболевания». болезнь.»
Йонкер при поддержке Алессио Фазано, доктора медицинских наук, директора Исследовательского центра иммунологии и биологии слизистых оболочек и заведующего отделением детской гастроэнтерологии и питания в MGHfC, впервые обратился в FDA с просьбой об экстренном сострадательном использовании ларазотида при лечении MIS. C в феврале 2021 года. С одобрения родителей клиницисты успешно ввели ларазотид нескольким тяжелобольным детям, которые не реагировали на назначенное лечение. Йонкер и Фазано вместе с коллегами из MGH, лаборатории Уолта в BWH и других учреждений опубликовали в июле 2021 года свои результаты о более ранних клинических успехах ларазотида.
Фазано, эксперт по глютеновой болезни и аутоиммунным заболеваниям, разработал ларазотида ацетат в начале 2000-х годов в качестве дополнительного лечения целиакии. Ларазотид в настоящее время проходит 3-ю фазу клинических испытаний на людях для этой цели. Учитывая его выдающийся профиль безопасности и ранний успех в лечении желудочно-кишечных осложнений MIS-C, Йонкер и Фазано инициировали клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для подтверждения концепции в августе 2021 года для оценки эффективности ларазотида ацетата у детей. госпитализирован с MIS-C в MGH.
Последнее исследование является кумулятивным результатом «сильных командных усилий», отмечает Фазано. «Мы соединили точки, чтобы извлечь выгоду из продолжающихся исследований, связанных с активацией пути зонулина при различных воспалительных состояниях». Недавние исследования включают результаты, которые демонстрируют, насколько близко MIS-C напоминает болезнь Кавасаки, еще одно воспалительное заболевание у детей.
«Болезнь Кавасаки вызывается зоналин-зависимым механизмом, который оказывает аналогичное влияние на важные органы, включая сердце и желудочно-кишечный тракт», — говорит Фазано. «Это привело нас к выводу, что аналогичный механизм также может быть задействован в MIS-C. Было вполне логично предложить сострадательное использование ларазотида у детей, пораженных MIS-C», — говорит он, добавляя, что клинические результаты с небольшое количество детей было «настолько многообещающим, что FDA дало нам зеленый свет в августе прошлого года, чтобы начать клинические испытания на детях, поступивших в MGH и страдающих MIS-C».
«Что делает наш подход уникальным, так это то, что мы смогли идентифицировать зонулин-зависимую утечку шиповидного белка из просвета кишечника в кровеносную систему. Это дает нам не только диагностический инструмент путем поиска шиповидного белка в крови, но и также с терапевтической целью блокирования зависимой от зонулина повышенной проницаемости кишечника для лечения этого серьезного осложнения инфекции COVID-19», — говорит Фазано.
Исследование было опубликовано в журнале Critical Care Explorations.