Если вы уменьшитесь в размерах для путешествия в стиле «Волшебного школьного автобуса» в нейроны больного БАС, вы увидите одно и то же почти каждый раз — ключевой белок, свернутый в комки и отсутствующий на своем обычном месте в ядре клетки.
Это явный признак разрушительного неврологического заболевания, и его последствия долгое время были предметом восхищения ученых. Теперь пара исследований, опубликованных в среду, помогает разгадать тайну.
Исследователи обнаружили, что дефекты в молекуле, которая обрабатывает и подготавливает РНК, заставляют клетки производить ошибочные версии UNC13A, белка, который влияет на то, как нейроны сигнализируют друг другу. Генетические варианты в UNC13A, связанные с БАС, усугубляют проблему, поскольку пациенты с большим количеством копий этих вариантов, как правило, имеют более высокий уровень дефектного белка и более короткое время выживания.
Группы под руководством ученых из Стэнфорда и Университетского колледжа Лондона сделали по сути одно и то же открытие в одно и то же время, причем оба отчета были одновременно опубликованы в журнале Nature. Их результаты показывают, что коррекция выработки белка у пациентов с БАС может быть полезной стратегией лечения, хотя исследователям сначала необходимо выяснить, сколько белков им нужно нацелить, и лучший способ сделать это.
«Это открытие многое говорит нам о том, как работает болезнь. И это открывает путь к разработке терапии и ее тестированию», — сказал Аарон Гитлер, генетик из Стэнфорда и старший автор одного из исследований. — Но впереди еще долгий путь.
В настоящее время нет лекарства от бокового амиотрофического склероза, смертельного заболевания, от которого, по оценкам, страдают около 5 из каждых 100 000 человек в Соединенных Штатах. При БАС нейроны в головном и спинном мозге, которые контролируют части тела, в том числе руки и ноги, перестают работать и умирают. Сначала это может затруднить ходьбу или бег. Именно это вынудило икону бейсбола Лу Герига уйти в отставку в 1939 году (БАС также известен как болезнь Лу Герига).
Со временем отказывают и грудные мышцы, контролирующие дыхание. Большинство пациентов с БАС умирают в течение двух-пяти лет после постановки диагноза, обычно из-за дыхательной недостаточности.
Почти у всех пациентов нейроны в головном и спинном мозге безошибочно отличаются от таковых у людей без болезни: узловатыми скоплениями белка.
Этот белок, TDP-43, прикрепляется к матричной РНК и регулирует, какие биты генетического кода используются для производства белка. Вы можете думать об этом шаге как о редактировании эссе. Оставьте один абзац и выбросьте другой, и ваша история теперь будет читаться немного по-другому. То же самое верно и для белков: так называемый альтернативный сплайсинг создает несколько версий белка, каждая из которых ведет себя немного по-разному.
Команда Гитлера, потратившая 15 лет на изучение TDP-43, отправилась на поиски примеров ошибок сплайсинга, связанных с БАС, которые могут играть ключевую роль в заболевании. Исследователи уже нашли один такой пример, и в недавнем исследовании группа из Стэнфорда просмотрела общедоступные данные в поисках других.
Они обнаружили 66 генов, которые по-разному сплайсируются у пациентов с БАС. Один из них, UNC13A, сразу привлек внимание Гитлера. Это потому, что белок, который регулирует передачу нейронами химических сигналов друг другу, был связан с БАС в предыдущих генетических исследованиях. Авторы обнаружили, что РНК UNC13A у пациентов с БАС включает дополнительный участок генетической последовательности. Эта последовательность обнаружилась только в клетках, в ядре которых отсутствовал TDP-43, что позволяет предположить, что белок обычно помогает вырезать эту область.
Ошибки сплайсинга были еще более частыми среди пациентов с генетическими вариантами UNC13A, связанными с более высоким риском БАС. Роза Ма, аспирант лаборатории Гитлера, обнаружила, что эти варианты, известные как однонуклеотидные полиморфизмы, встречаются не просто в любой случайной части UNC13A — они находятся в месте ошибки или рядом с ним. И пациенты с двумя копиями вариантов умирали быстрее после постановки диагноза, чем пациенты с одной копией или без нее.
«Блин, это будет грандиозно», — вспоминает Гитлер, выпалив, когда увидел находку Ма. «Это кричит вам, что это важно, потому что это доказано генетикой человека».
(«Стрелять», возможно, не было его точным словом, признал Гитлер. Но это близко.)
Тем временем группа из Университетского колледжа Лондона сделала почти такое же открытие. Как только две команды узнали о прогрессе друг друга, они заключили необычный договор: они загрузили свои статьи на сервер препринтов bioRxiv — то есть они еще не прошли рецензирование — точно в одно и то же время перед отправкой в Nature, где они продолжали координировать свои действия. их прогресс.
«К сожалению, слишком много внимания уделяется тому, чтобы быть первым при публикации результатов, и поэтому изначально знание того, что другая команда работает над теми же результатами, вызывало некоторое беспокойство», — сказал в электронном письме Пьетро Фратта, старший автор исследования британской группы. . «Правда в том, что это действительно здорово, что мы оба пришли к одним и тем же выводам, и это действительно подтверждает науку, лежащую в его основе».
Исследователи сейчас изучают, как они могут превратить свое открытие в лечение БАС. Одним из способов сделать это может быть короткий фрагмент генетического кода, который связывается с информационной РНК и предотвращает или исправляет дефекты сплайсинга UNC13A. Это идея Spinraza, препарата-блокбастера для спинальной мышечной атрофии, изнурительного нервно-мышечного заболевания.
Но неясно, поможет ли нацеливание только на UNC13A, или же исследователям придется нацеливаться на целый ряд ошибок сплайсинга. Команда Гитлера только начинает решать этот вопрос.
Тем не менее, исследования вселяют надежду среди экспертов по БАС, которые подчеркивают, что остро необходимы утвержденные эффективные методы лечения этого заболевания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в настоящее время рассматривает заявку на лекарство от Amylyx Pharmaceuticals, но нет никаких гарантий, что биотехнологическое лечение будет одобрено. И BrainStorm Cell Therapeutics еще не подала заявку на одобрение своего препарата от БАС после того, как в прошлом году FDA выразило обеспокоенность по поводу результатов клинических испытаний компании.
«Я думаю, что [это исследование] начинает формировать своего рода новый взгляд на болезнь», — сказал Сэм Пфафф, нейробиолог из Института Солка, который не участвовал ни в одном из недавних отчетов. «Это служит хорошим ориентиром, чтобы начать более серьезно думать о сращивании и попытках устранить дефекты, которые могут возникнуть».